他莫昔芬诱导的PI3激酶通路激活可能增加子宫癌风险

根据在圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布的结果，患有他莫西芬相关子宫癌的乳腺癌患者比复发的患者有更少的磷脂酰肌醇3-激酶途径突变。

研究人员总结说，这一发现表明，这些癌症可能是由他莫西芬诱导的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路的激活所驱动的。

“我们发现了一种与药物相关的肿瘤发生的新机制，在这种机制中，药物激活了信号通路并取代了驱动突变。”医学博士Rinath Jeselsohn，丹娜-法伯癌症研究所和哈佛医学院的医学和肿瘤学助理教授告诉Healio。“这些结果表明，他莫西芬不会直接导致子宫突变。”

研究人员发现，PI3激酶抑制剂alpelisib (Piqray, Novartis)的治疗缓解了这种通路激活的增加。

许多er阳性乳腺癌患者——尤其是绝经前妇女——接受他莫西芬治疗。

这种药物阻断了乳房内ER受体的活性;然而，它可以激活其他组织中的ER受体，包括子宫。

Jeselsohn说:“他莫西芬是第一种靶向治疗癌症的药物，并且仍然是乳腺癌重要的内分泌治疗药物。”“他莫西芬的一个缺点是它与……子宫癌的风险增加了2-7倍，尽管总的来说，他莫西芬治疗子宫癌的风险很低。

Jeselsohn补充说:“在这项研究中，我们试图深入了解他莫西芬相关子宫癌的机制，因为这还不是很清楚，目的是确定潜在的治疗方法来预防高危患者的他莫西芬相关子宫癌。”“其他与药物相关的癌症——也不是很常见，比如化疗相关的癌症——与药物诱导的突变有关。基于此，我们想要调查他莫西芬是否以类似的方式起作用并诱导基因组变化。”

Jeselsohn和他的同事Kirsten Kübler，医学博士，而且盖德·盖兹博士-对21例他莫西芬相关子宫癌样本进行了全外显子组测序，以确定其突变格局。研究人员将他们的发现与癌症基因组图谱中的新生子宫癌样本进行了比较。

结果显示，在他莫西芬相关癌症和新生癌症中，大多数基因组改变的发生率相似。

然而，分析揭示了一个重要的例外:研究人员观察到，在患有他莫西芬相关癌症的患者中，PI3K信号通路(一种已知的子宫癌驱动因素)的突变频率显著降低。

结果显示PIK3CA突变(14% vs. 48%)和PIK3R1他莫昔芬相关癌症样本的突变(0% vs. 31%)。

Jeselsohn和他的同事试图通过使用液滴数字聚合酶链式反应来验证这些结果PIK3CA另外40个他莫西芬相关子宫癌样本的热点突变，并将其与AACR项目GENIE中纳入的新生子宫癌数据进行比较。再一次，他们发现降低的频率PIK3CA他莫昔芬相关子宫癌样本与新生子宫癌样本的突变(7.5% vs. 21%)。

然后，研究人员检查了他莫西芬治疗小鼠的子宫组织，以评估他莫西芬相关子宫癌中PI3K通路突变减少的机制。他们确定他莫西芬增加了Ki67的表达，Ki67是一种与细胞增殖相关的核蛋白。

Jeselsohn和同事们还对子宫组织的RNA进行了测序，并对PI3K通路中的磷酸化蛋白进行了染色，这表明了通路的激活。他们观察到，与对照组相比，他莫西芬治疗的小鼠PI3K通路激活显著增加。

研究结果表明，他莫西芬驱动的PI3K通路信号通路的增加可能本质上取代PIK3CA或PIK3R1研究人员得出结论:激发子宫癌发展的基因突变。

“我们发现他莫西芬相关子宫癌的发生率较低PIK3CA而且PIK3R1突变是出乎意料和令人惊讶的，”Jeselsohn告诉Healio。“据我们所知，突变患病率的降低与药物相关的癌症无关，我们也不知道药物起着驱动事件的作用。”

Jeselsohn说，结果表明子宫癌风险的增加可能主要局限于他莫西芬激活PI3K通路时的治疗时间。

Jeselsohn说:“这可以让患者放心，也符合IBIS-1临床试验的临床数据，在该试验中，子宫癌风险的增加仅限于治疗的持续时间。”

研究人员随后用alpelisib联合他莫西芬治疗小鼠，试图减轻他莫西芬引起的PI3K通路活性增加。研究人员称，结果表明alpelisib可以阻断他莫西芬诱导的PI3K通路激活，并减少相关细胞增殖。

“这些结果表明alpelisib治疗可以预防他莫西芬相关子宫癌的发展，”Jeselsohn说。“对这种方法的进一步研究可能与患有多种子宫癌发展危险因素的患者有关，并且正在服用他莫西芬治疗乳腺癌。”

研究人员承认了研究的局限性，包括可用的患者样本数量较少，而且样本来自福尔马林固定的石蜡包包组织，这对基因组表征提出了挑战。