革兰氏阴性感染的新方法:管道的观察
美国疾病控制与预防中心最近报告说,美国每年发生超过280万例抗生素耐药感染,其中50%的抗生素耐药威胁是革兰氏阴性菌。
皮尤慈善信托基金对临床开发中的抗生素进行的分析显示,2014年至2018年间,有67种候选药物,其中26种具有抗革兰氏阴性菌的活性。在2014年至2019年期间,FDA批准的13种抗生素中,有10种具有抗革兰氏阴性菌的活性。然而,由于革兰氏阴性菌,特别是耐药菌株引起的感染增加,迫切需要新的抗生素。截至2019年12月,全球有13种抗生素正在进行三期试验,其中7种抗生素目前正在作为革兰氏阴性病原体感染的治疗方案进行评估。
小说bli
头孢吡肟/ enmetazobactam
恩美他唑巴坦,原名AAI101,是一种新型青霉酸砜延伸谱β -内酰胺酶(ESBL)抑制剂。对CTX-M、TEM、SHV等Ambler A类β -内酰胺酶均有抑制作用,但对头孢吡肟的抑制作用不明显铜绿假单胞菌。头孢吡肟/恩美唑巴坦是一种碳青霉烯节约的选择,用于对抗产生esbl的肠杆菌科。潜在适应症包括复杂的uti (cUTIs),包括急性肾盂肾炎(AP)、复杂的腹腔内感染(cIAIs)和医院获得性或呼吸机相关的细菌性肺炎。在ALLIUM 3期临床试验中,发现头孢吡肟/恩美他唑巴坦治疗cUTIs优于哌拉西林/他唑巴坦。成功被定义为临床治愈和微生物根除的结合,头孢吡肟/恩美他唑巴坦组345例患者中有273例(79.1%)成功,而哌拉西林/他唑巴坦组333例患者中有196例(58.9%)成功(95% CI, 14.3%-27.9%)。在产生esbls病原体的患者中,76例接受头孢吡肟/恩美他唑巴坦治疗的患者中有56例(73.7%)成功,66例接受哌拉西林/他唑巴坦治疗的患者中有34例(51.6%)成功。
头孢吡肟/ taniborbactam
Taniborbactam,以前称为VNRX-5133,是一种新型环硼酸β -内酰胺酶抑制剂(BLI),可阻断丝氨酸和金属β -内酰胺酶。Taniborbactam恢复头孢吡肟对肠杆菌科和铜绿假单胞菌,产生临床重要的β -内酰胺酶,包括CTX-M、KPC-、OXA-、NDM-和vim型β -内酰胺酶。一项体外研究评估了该药物组合对来自中国的500种尿革兰氏阴性杆菌的作用,与头孢他啶/阿维巴坦相比,头孢吡肟/他尼波巴坦对各种ESBL-、AmpC和金属- β -内酰胺酶产生菌表现出更强的活性。目前正在进行一项3期、随机、双盲、非劣效性研究,评估头孢吡肟/他尼波巴坦与美罗培南在cUTIs患者中的安全性和有效性。
Sulbactam / durlobactam
Durlobactam,也被称为ETX2514,是一种新型的重氮杂环烯酮类BLI,对a类、C类和D类β -内酰胺酶具有有效的抑制作用。此外,它还显示出对一些肠杆菌科细菌的体外活性。一项2期试验显示,在包括AP在内的cUTIs患者中,舒巴坦/杜氯巴坦与亚胺培南-西司他汀的安全性和有效性没有显著差异。舒巴坦/杜氯巴坦在体外对碳青霉烯耐药表现出出色的活性鲍曼不动杆菌与单用粘菌素、阿米卡星、米诺环素、舒巴坦比较。目前,一项3期试验正在评估舒巴坦/杜氯巴坦加亚胺培南-西司他汀与粘菌素加亚胺培南-西司他汀在由以下疾病引起的感染患者中的疗效和安全性答:baumannii -calcoaceticus复合体(ATTACK试验)。
碳青霉烯
Sulopenem
舒洛培南是一种ampc稳定的硫培南,可以静脉或口服给药。FDA已授予两种制剂的合格传染病产品名称,用于以下适应症:uti, cIAIs,社区相关性肺炎,急性前列腺炎,淋球菌性尿道炎和盆腔炎。Sulopenem用于耐药肠杆菌科(SURE)的3期临床试验评估了Sulopenem对厄他培南的作用,随后在cIAIs患者中口服环丙沙星加甲硝唑或阿莫西林/克拉维酸。在本研究中,在微生物修饰的意向治疗(micro-MITT)人群中,苏罗培南未能达到28天临床反应的主要结局的非优性,结果差异为4.7%(85.5%苏罗培南,90.2%厄他培南;95% CI, -10.3%至1%)。开发苏罗培南的公司Iterum Therapeutics最近发布了一份新闻稿,公布了其评估苏罗培南治疗非复杂性尿路感染(SURE1)的3期试验结果。在喹诺酮类药物不敏感的微型mitt中,索洛培南组的治愈试验总有效率为62.6%,而环丙沙星组为36%(百分比差异为26.6%;95% ci, 15.1-37.4。然而,在喹诺酮易感微米特人群中没有观察到这种益处。总体治疗反应的差异可能是由于与接受环丙沙星治疗的患者相比,苏洛培南组出现了更多的无症状菌尿,其临床意义有待进一步研究。
Tebipenem
氢溴化二苯二烯酯(TBPM-PI-HBr;原SPR994)是碳青霉烯-特比培南的口服前药。它在血浆中转化为活性代谢物,并对产生esbl的肠杆菌科具有活性。Tebipenem-pivoxil于2009年首次在日本推出,但TBPM-PI-HBr是一种新颖的配方。它正在开发作为一种口服碳青霉烯类药物来治疗尿路感染。体外实验数据表明,替比培南比亚胺培南更有效,与美罗培南具有同等效力大肠杆菌,肺炎克雷伯菌和变形杆菌,ESBL-和/或ampc - β -内酰胺酶的产生不会对其活性产生不利影响。在cUTI或AP (ADAPT-PO)患者中,比较TBPM-PI-HBr对IV型埃他培南的疗效、安全性和药代动力学的3期试验结果正在等待中。
新型细菌拓扑异构酶抑制剂
Gepotidacin
Gepotidacin,原名GSK2140944,是一种新型三氮杂萘细菌ii型拓扑异构酶抑制剂。Gepotidacin以一种独特的方式与细菌DNA旋转酶的GyrA亚基和细菌拓扑异构酶IV的ParC亚基相互作用,选择性地抑制细菌DNA复制。Gepotidacin目前正在一项与呋喃妥英对抗的3期试验中进行评估,用于治疗非复杂性uti。然而,它具有有限的革兰氏阴性谱覆盖范围,并且尿路感染患者由于铜绿假单胞菌或肠杆菌科,而不是大肠杆菌被排除在试验之外。尽管gepotidacin没有显示出对沙眼衣原体,它的主要潜在适应症可能是无并发症的泌尿生殖系统淋病,包括耐药病例淋病奈瑟氏菌。尽管其作用机制新颖,但耐药性的出现仍然令人担忧,因为在3例中观察到耐药性n球菌第二阶段研究中的分离物。
Zoliflodacin
唑氟达星是一种具有新的作用机制的螺嘧啶三酮,因为它靶向细菌ii型拓扑异构酶(GyrB),并通过阻止裂解共价回转酶复合物和融合环状DNA的形成来抑制微生物的合成。这种作用机制的有效性已被证实对环丙沙星和头孢曲松耐药n球菌氟喹诺酮耐药和万古霉素耐药金黄色葡萄球菌菌株。此外,唑氟达星还显示出抗沙眼衣原体,肺炎衣原体,生殖支原体和支原体ureaplasma。一项比较唑氟哌啶与头孢曲松单独使用的2期试验表明,口服唑氟哌啶可成功治疗大多数无并发症的泌尿生殖系统和直肠淋球菌感染,但咽部感染无效。目前正在进行一项比较唑氟达星与头孢曲松加阿奇霉素治疗无并发症淋病的三期试验。
在关闭
抗菌素耐药性,尤指耐药n球菌,ESBL-producing肠杆菌科碳青霉烯耐药性也在上升。近年来,一些新的抗革兰氏阴性病原体的抗生素已被批准,目前还有更多的抗生素正在开发中。然而,这些潜在的新药物将需要仔细考虑当地流行病学模式,并评估哪些患者将安全受益。
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- 更多信息:
- Axel A. Vazquez Deida, PharmD;是内布拉斯加大学医学中心的一名mph流行病学学生,也是一名受过传染病培训的药剂师。Vazquez Deida可以通过以下方式联系到axel.vazquezdeida@unmc.edu.
- Kati Shihadeh,药学博士,BCIDP,是丹佛健康医疗中心传染病方面的临床药学专家。可以通过以下方式联系到Shihadehkatherine.shihadeh@dhha.org.