Thiazolidinediones

简介

噻唑烷二酮(tzd)的作用主要是降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏中的胰岛素抵抗。至少它们的一些作用涉及到被称为过氧化物酶体增殖激活受体(PPARs)的核受体的刺激，这种受体调节与葡萄糖和脂质代谢有关的许多蛋白质的基因转录。PPAR受体有三种类型:PPARα、PPARβ/α和PPARγ。tzd是PPARγ的合成激活剂;这种激活与胰岛素抵抗的降低有关。PPARγ激活改善胰岛素作用的确切机制尚不清楚，但与胰岛素信号转导的特定基因产物表达和关键酶活性的修饰有关。PPARγ在脂肪组织中高度表达，但也在其他组织中发现，包括骨骼肌、肝脏、胰腺、巨噬细胞、单核细胞和其他血管细胞。

由于心血管(CV)疾病是2型糖尿病(T2D)发病和死亡的主要原因，一项有趣的观察结果是tzd能够降低CV风险因素，包括血管炎症标记物。尽管它们对广泛的CV风险因素有积极影响，但对CV事件的有益影响并没有得到一致的证明。目前上市的两种tzd是罗格列酮和吡格列酮。

罗格列酮(文迪雅)

罗格列酮(文迪雅)目前适用于单药治疗和与sfu、MET和胰岛素联合使用。罗格列酮也可与MET (Avandamet)或格列美脲(Avandaryl)作为固定剂量的单片制剂。

尽管罗格列酮及其组合制剂在美国仍可获得，但由于广泛的限制(已被FDA取消)、黑盒警告和警告中指定的安全问题以及该类药物中可获得的替代药物，它们目前很少使用。开处方前应参阅包装说明书。文迪雅，文达美和文达丽的剂量建议包括在表8 - 1．

吡格列酮(Actos)

吡格列酮(Actos)适用于单独治疗或与二甲双胍(MET)、磺酰脲(sfu)或胰岛素联合使用。六项注册研究(三项单一疗法，三项联合疗法)形成了食品和药物管理局(FDA)批准的基础。

单药治疗

单药治疗研究包括865例T2D患者。总的来说，在16至26周的治疗期间，最高剂量的吡格列酮(45 mg/天)观察到糖化血红蛋白(A1C)下降-1.4%至-1.6%。在treatment-naïve例短时间糖尿病患者中观察到糖化血红蛋白(A1C)和空腹血糖(FPG)下降幅度较大。在另一项研究中，对206 drug-naïve 2型糖尿病患者(滴定达到FPG <126 mg/dL)进行了吡格列酮与MET的面对面比较。在这项为期32周的双盲试验中，吡格列酮与MET同样有效(图12-1)．

联合治疗

在联合治疗研究中，在sfu、MET或胰岛素无效的患者中加入吡格列酮或安慰剂。在这些研究中，当使用吡格列酮30 mg/d时，糖化血红蛋白显著降低0.8%至1.3%。图12 -说明了使用吡格列酮作为单一治疗和联合治疗时没有继发性失败。当在MET中加入吡格列酮时，也可以看到持久的血糖控制。吡格列酮与MET联合使用不仅能有效降低糖化血红蛋白，防止继发性衰竭，而且对CV危险因素有积极影响，低血糖风险最小或无。

吡格列酮固定剂量组合(Actoplus Met, Actoplus Met XR, Duetact)

吡格列酮目前有两种不同的固定剂量，单片配方，含有吡格列酮和MET (Actoplus MET, Actoplus MET XR)或吡格列酮和格列美脲(Duetact)。

Actoplus见面

对于已经接受吡格列酮和MET联合治疗的T2D患者，或仅使用MET无法充分控制糖尿病的患者，以及最初仅使用吡格列酮有反应并需要进一步控制血糖的患者，该复方制剂可改善血糖控制。

目前还没有Actoplus Met的临床疗效研究。然而，这些单独成分的有效性和安全性已经在之前的研究中得到了证实，两项临床研究评估了联合使用这些单独成分的有效性和安全性，其中包括接受MET治疗的血糖控制不佳的患者，或单独使用MET，或联合使用另一种抗高血糖药物。所示表12-1与安慰剂和单独使用MET相比，吡格列酮30 mg联合MET显著降低了第16周的平均A1C和平均FPG。在一项24周的研究中，吡格列酮的两种剂量方案在24周时均显著降低了A1C和FPG。吡格列酮45 mg组的FPG降低明显大于吡格列酮30 mg组。

Duetact

对于已经接受吡格列酮和SFU联合治疗的T2D患者，或单纯SFU无法充分控制糖尿病的患者，以及最初对吡格列酮有反应并需要额外控制血糖的患者，该复方制剂可作为饮食和运动的辅助制剂，改善血糖控制．

目前还没有Duetact的临床疗效研究。然而，在两项临床研究中评估了吡格列酮和SFU(包括格列美脲)联合应用的血糖控制不佳的T2D患者中，单独使用SFU或联合使用另一种降糖药。在一项为期16周的研究中，与安慰剂和SFU相比，在SFU治疗中每日一次添加15mg或30mg吡格列酮可显著降低平均A1C和平均FPG。在一项24周的研究中，吡格列酮加SFU两种剂量方案均显著降低了基线水平的平均A1C和FPG。

对血脂水平的影响

单药和联合使用吡格列酮可显著降低甘油三酯平均百分比(高达15%)，显著增加高密度脂蛋白(HDL)平均百分比(高达19%)，而低密度脂蛋白(LDL)和总胆固醇水平无变化;然而，许多研究也证明了LDL的降低。对脂蛋白谱影响的差异取决于所研究的患者群体和每种药物对过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)系统的作用机制。

一项24周的随机双盲试验比较了吡格列酮和罗格列酮对735例血脂异常糖尿病患者血清脂蛋白颗粒浓度的差异影响。虽然两种治疗都增加了LDL的颗粒大小，但吡格列酮的效果更大。两种治疗都增加了高密度脂蛋白胆固醇水平。然而，吡格列酮增加了高密度脂蛋白颗粒的总浓度和大小，而罗格列酮降低了这两者。

心血管危险因素的影响

吡格列酮也被证明可以降低传统和非传统CV风险因素。吡格列酮也被证明可以降低PAI-1水平，改善促凝状态。使用吡格列酮后内膜内侧厚度的持续下降已得到明确证实。

T2D和冠状动脉疾病都被确定为与炎症相关的疾病。此外，吡格列酮和罗格列酮已被证明可以降低T2D患者的CRP (图12-3.)．此外，在A1C值下降1%的患者(有反应者)和A1C值没有大幅下降的患者(无反应者)中，A1C的CRP值也有相当的降低。

积极主动的学习

前瞻性吡格列酮大血管事件临床试验(前瞻性)旨在确定吡格列酮是否能降低T2D高危患者的大血管发病率和死亡率。在这项前瞻性、安慰剂对照试验中，5,238例有大血管疾病证据的T2D患者随机接受吡格列酮(N= 2,605)从15毫克滴定至45毫克或安慰剂(N= 2633)。主要终点是全因死亡率、非致死性心肌梗死(MI)(包括无症状性心肌梗死)、中风、急性冠状动脉综合征、冠状动脉或腿部动脉的血管内或外科干预以及脚踝以上截肢的综合。主要的次要终点是全因死亡率、非致死性心肌梗死(不包括无症状性心肌梗死)和卒中的综合。平均观察时间为34.5个月。

与安慰剂组相比，吡格列酮组在主要综合终点中至少多发生一次事件的患者较少(分别为19.7% vs 21.7%;P= 0.095)。在对结果的讨论中，研究人员认为，主要终点缺乏显著差异可能与以下事实有关:在设计方案时，人们认为需要截肢或冠状动脉或腿部血运重建的患者对治疗的反应与中风和心肌梗死类似。然而，在心脏和腿部血运重建的情况下，这一假设并不正确。也许是因为这些终点部分是由当地外科手术或医疗实践的干预决定决定的。因此，该研究在检测主要复合终点的显著差异方面可能不足。

关于主要的次要综合终点(全因死亡率、非致死性心肌梗死和中风的综合)，比安慰剂组(13.3%)发生至少一种上述事件的患者比吡格列酮组(11.6%)明显更少(图12-4)．

与安慰剂组患者相比，在研究开始时接受胰岛素治疗的吡格列酮组患者胰岛素剂量快速持续下降(图12-5)．研究结束时，吡格列酮组胰岛素平均剂量(42 U/d)显著低于安慰剂组(55 U/d);然而，与安慰剂相比，A1C下降幅度更大(−0.93% vs - 0.45%)。在最后一次就诊时，吡格列酮组9%的患者停止了胰岛素治疗，安慰剂组2%。相反，在研究开始时未接受胰岛素治疗的3478名患者中，吡格列酮治疗的患者明显少于安慰剂治疗的患者(分别为11% vs 21%)，在研究过程中开始永久使用胰岛素。

虽然与安慰剂相比，水肿和体重增加更频繁，但吡格列酮的总体安全性和耐受性良好，没有观察到吡格列酮的安全性变化。与安慰剂组相比，吡格列酮组出现心力衰竭的报告明显更多(分别为417比302);然而，这些报道的事件并没有被裁定，因此可能被过度报道。尽管在接受吡格列酮治疗的患者中心力衰竭的报告增加，但两组心力衰竭死亡人数相似(分别为25和22)。

处方吡格列酮

单药治疗和联合治疗时，应将吡格列酮的剂量滴定至最大有效日剂量45 mg。吡格列酮每天服用一次，服用时间与进食时间无关。早在2周就能观察到活动的开始，在8到12周就能看到最大的效果。FDA已经取消了在开始TZD治疗后的第一年每2个月监测肝功能的需要。目前建议在治疗开始前进行肝酶监测，治疗开始后定期进行。

处方Actoplus见面

Actoplus Met有两种片剂强度:15毫克吡格列酮/500毫克Met和15毫克吡格列酮/850毫克Met。

对于MET单药治疗控制不足的患者，Actoplus MET可以片剂15 mg/500 mg或15 mg/850 mg剂量qd或bid开始，并在评估治疗反应的充分性后逐步滴定。对于最初对吡格列酮单药治疗有反应但需要额外血糖控制的患者，Actoplus Met可以每天15 mg/500 mg或15 mg/850 mg片剂剂量(qd)开始，在评估治疗反应的充分性后逐步滴定。

处方Duetact

Duetact有两种片剂强度:30mg吡格列酮/ 2mg格列美脲或30mg吡格列酮/ 4mg格列美脲。

对于目前正在接受格列美脲单药治疗的患者，Duetact可以以30mg / 2mg或30mg / 4mg片剂剂量qd开始，并在评估治疗反应后进行调整。目前正在接受吡格列酮单药治疗的患者，Duetact的起始剂量通常为30mg / 2mg qd。当患者从吡格列酮加格列美脲作为单独片剂的联合治疗中切换时，根据吡格列酮和格列美脲已经服用的剂量，Duetact可以以30mg / 2mg或30mg / 4mg片剂剂量开始。未被吡格列酮15 mg联合格列美脲控制的患者在切换到Duetact时应仔细监测。由于格列美脲和其他SFU之间不存在确切的剂量关系，对于目前正在接受除格列美脲以外的SFU单药治疗的患者，Duetact的起始剂量应限制在30mg / 2mg qd。

tzd的副作用

肝毒性

罗格列酮和吡格列酮在世界范围内广泛应用后，肝毒性似乎并不是一个重要的临床问题。应进行基线肝功能测试(LFTs)，如果异常，应进行调查以确定主要原因。通常，脂肪性肝炎或脂肪肝可能是罪魁祸首。

对于基线肝酶水平(丙氨酸转氨酶[ALT] >是正常上限的2.5倍)升高的患者，不应开始使用tzd治疗。在所有患者中，建议在TZD治疗开始之前和之后定期监测肝酶。在基线或服用tzd治疗期间出现轻度肝酶升高(ALT水平为正常值上限的1至2.5倍)的患者应进行评估，以确定肝酶升高的原因。对于轻度肝酶升高的患者，TZD的开始或继续治疗应谨慎进行，包括适当的密切临床随访，包括更频繁的肝酶监测，以确定肝酶升高是缓解还是恶化。在服用tzd的患者中，如果任何时候谷丙转氨酶水平增加到3倍于正常上限的>，应尽快重新检查肝酶水平。如果ALT水平仍然是正常上限的3倍，TZD治疗应该停止。

充血性心力衰竭(CHF)和水肿

FDA已经发布了一个方框警告说明，由于tzd可以导致或加剧CHF，在NYHA III或IV级心力衰竭患者中使用tzd是禁忌的。此外，不建议在有症状心力衰竭的患者中使用。已经接受TZD的患者应仔细观察心力衰竭的体征和症状(包括体重过度、快速增加、呼吸困难和/或水肿)。如果出现这些体征和症状，应根据目前的护理标准处理心力衰竭。此外，必须考虑停止服用TZD或减少剂量。

2003年，美国糖尿病协会(ADA)/美国心脏协会(AHA)召开了一次共识会议，讨论与服用tzd有关的液体潴留和心力衰竭问题。会议上最重要的声明之一是水肿的存在并不总是表明CHF的存在。当考虑在糖尿病患者中使用tzd时，通过获得过去任何医疗事件的良好历史(如MI)和使用与液体潴留相关的药物(如血管扩张剂、非甾体抗炎药或钙通道阻滞剂(CCBs))，确定潜在的心脏疾病的存在总是很重要的。接受tzd治疗的患者心力衰竭的危险因素列于表12-2．

彻底的身体检查对寻找CHF的迹象很重要;踝关节有无水肿的记录对于TZD治疗开始后的比较至关重要。水肿不是tzd的绝对禁忌症，可以用低剂量噻嗪类利尿剂治疗，特别是在血压没有达到目标水平时。

b型利钠肽(BNP)是心室功能障碍的标志，在开始服用TZD和确定患者是否有发生CHF的风险，因此在服用TZD时需要长期监测时，使用BNP可能是有价值的。

在临床前研究中，tzd可引起预负荷诱导的心肌肥厚。然而，在三项fda要求的2型患者超声心动图临床研究中，没有观察到心脏结构或功能的有害改变。这些研究旨在检测左心室质量≥10%的变化。

心血管疾病和死亡风险

一项对包括近28,000名患者的42项试验数据的meta分析表明，罗格列酮的使用产生了小而显著的心肌梗死风险增加，以及小而无统计学意义的CV死亡风险增加。2007年11月，FDA更新了罗格列酮标签上的黑盒警告，指出在meta分析中看到的心肌梗死风险增加，同时也指出使用罗格列酮增加心肌梗死风险的研究是不确定的。随后，许多其他研究、荟萃分析以及回顾性“数据挖掘”研究报告了往往相互矛盾的发现，这导致了罗格列酮是否与心血管疾病(CVD)风险增加和死亡率升高有关的持续争论。2010年，FDA召集了一个顾问委员会，得出结论认为罗格列酮可以留在市场上，根据这些数据进行更多的监管和更强烈的警告，从而对罗格列酮的处方实施广泛的限制。

相比之下，安慰剂对照、随机、前瞻性前瞻性试验(上面讨论过)报告与安慰剂相比，吡格列酮在总CVD事件减少上有10%的趋势。事件的有利趋势直到1年的随访后才出现，指出了罗格列酮的一些小型试验的主要局限性之一。关于吡格列酮的CV安全性的其他数据来自一项独立分析，该研究共纳入了16,390名患者，治疗时间从4个月到3.5年。主要结局为死亡、心肌梗死或卒中的综合，8,554例接受吡格列酮的患者中有375例(4.4%)发生，7,836例接受对照治疗的患者中有450例(5.7%)发生(HR 0.82)。在吡格列酮治疗后，主要终点的个别成分均有相似程度的降低，hr范围为0.80至0.92。在吡格列酮治疗组的200例(2.3%)和对照组的139例(1.8%)患者中报告了严重心力衰竭(HR 1.41)。

RECORD(罗格列酮对糖尿病患者的心脏结局和血糖调节的评价)是一项开放标签试验，比较了在背景SFU中加入罗格列酮和二甲双胍中加入罗格列酮和背景SFU中加入罗格列酮的两种情况。该试验的主要目的是显示罗格列酮联合二甲双胍或SFU与联合二甲双胍和SFU在心血管死亡和心血管住院的主要综合终点的非劣性。该试验达到了其主要目标，估计HR为0.99，相应的95% CI为(0.85,1.16)，不包括1.2的上限。罗格列酮组心肌梗死风险无显著增加;但是，罗格列酮使用者的中风风险和全因死亡率也没有显著降低。

RECORD临床试验的结果显示，与标准治疗糖尿病药物相比，罗格列酮治疗患者的心脏病发作或死亡风险没有升高。这些数据并没有证实在之前的meta分析中发现的心脏病发作风险增加的信号，之前对罗格列酮使用的限制在2013年被FDA取消。

总结

当在适当的临床情况下使用TZD类口服药物时，可对T2D的代谢管理产生显著影响。tzd改善胰岛素抵抗的新作用机制在新发T2D中具有独特的潜力。这些药物的许多最大益处可能发生在糖尿病和早期CV疾病发展的早期阶段的患者身上。TZD和MET或SFU组合的固定剂量单片制剂(如格列美脲)的增加提供了更方便的给药和潜在的治疗依从性增强。